По същество
Рядко генетично заболяване наречено ХЕСЖАС прави телата на децата да остаряват със скоростта на бързото — предизвиквайки загуба на костна маса, неуспех на имунната система и проблеми с метаболизма, подобни на диабета, десетилетия по-рано.
Синдромът се причинява от мутация в ген DNMT3A, която наводнява ДНК-то със същите химични “етикети на стареене”, виждани при нормалното стареене, но с много по-голяма скорост.
При мишки, облагодетелствани със същата мутация, тези етикети се появиха само четири дни след раждането — преди всякакви признаци на стареене — указвайки на активна роля в болестта, а не на пасивен маркер.
Етикетите увреждат стволовите клетки, които възобновяват кръвта, имунните и тъканните клетки, което подсказва, че същият бавен процес може да доведе до общите болести, свързани с възрастта, у всекиго.
Дете, загубило цялата си коса до шестгодишна възраст. Кости толкова крехки, че се чупят без предупреждение. Имунна система, която се проваля преди дете дори да достигне тинейджърска възраст. Това не са симптоми на старост. Това е реалността за децата, родени с рядко състояние, наречено Хейн-Спроул-Джаксън синдром, или ХЕСЖАС. Сега ново изследване използва това разрушително състояние, за да се сблъска с един от най-упоритите въпроси на биологията: Дали химичният “код на стареенето”, записан в нашата ДНК, всъщност ни причинява да се разпадаме или е просто страничен ефект на стареенето?
Работата, публикувана в списание Nature Genetics, подкрепя идеята, че тези промени допринасят за щетите, свързани със стареенето, вместо просто да ги проследяват. И доказателствата идват от някои от най-малките възможни пациенти, група от млади пациенти, повечето от които деца, чиито тела остаряват с ужасяваща скорост.
От десетилетия учените знаят, че по време на стареене определени участъци от нашата ДНК се маркират с химични отпечатъци, които се натрупват през целия живот. Тези марки се появяват толкова надеждно, че изследователите са създали това, което наричат “епигенетични часовници”, молекулни инструменти, които могат да предскажат възрастта на човек само като прочетат модела на маркировките. Но дали самите марки наистина причиняват разпадането на тялото, или просто водят сметка, оставаше отворен и яростно обсъждан въпрос. Това изследване, което се основава на десетима лица с ХЕСЖАС, специално проектирана мишена моделова мишка, и данни от над 18 000 възрастни в голямо популационно здравно изследване, прави най-прякия случай, че марките не са пасивни наблюдатели. Доказателствата силно ги обвиняват като активни участници в заболяванията, свързани със стареенето.
Синдром, Който Имитира Десетилетия от Стареене
ХЕСЖАС е причинено от мутация в ген наречен DNMT3A. Обикновено този ген помага за управлението на местата, където се поставят химичните етикети за стареене по целия геном. При хората с ХЕСЖАС, мутацията изглежда праща процеса на маркиране в турбо режим, наводняващ участъците от ДНК, които обикновено се поддържат чисти и немаркирани. Резултатът е тяло, което се държи така, сякаш е живяло много повече, отколкото е наистина.
Изследователите изучиха 10 лица с ХЕСЖАС, група с медианна възраст от само 11 години, която се простираше до възрастни години. Въпреки това клиничната картина беше тревожна. Повечето вече бяха развили значителна загуба на косата. Шестима имаха аномално ниски нива на имунни клетки, същият имунен спад, виждан при стари хора, което ги оставяше уязвими за повтарящи се инфекции. Четирима бяха загубили мазнини под кожата на крайниците си, докато придобиваха в корема си, модел, свързан с риска от диабет при по-възрастните популации. Някои имаха сериозна загуба на костна маса, с костни фрактури, случващи се след никаква травма. В най-тежкия имунен случай, прогресивният имунен колапс на един пациент изискваше трансплантация на костен мозък, и същият пациент по-късно почина на седемгодишна възраст от метастатичен остеосарком, рак на костите. Отделно, първият пациент, описан някога със синдрома, прегледан отново след години, почина в двайсетте си години след развитие на костен мозък и по-късно отклонен сепсис.
Това, което изследователите наблюдаваха, не беше просто болно дете. Беше ускорен преглед на болестите, които тихо разрушават здравето през нормалния човешки живот, а именно деградация на костите, метаболични дисфункции, спад на имунитета и изчерпване на кръвните клетки. Условия, които обикновено се появяват в шестите и седмите десетилетия на човека, се появяваха при пациенти, които, в повечето случаи, все още бяха в началното училище.
Мишка, Която Остаря Прекалено Бързо
За да потвърдят, че мутацията в гена ХЕСЖАС, и конкретно ДНК-те, които тя причинява, са отговорни за тези признаци на стареене, научният екип инженерира мишка със същата генетична промяна. Резултатите бяха смразяващи.
Мишките с мутация показаха значително съкратена продължителност на живота. Медианната им продължителност на живот беше около 12.8 месеца, около половината от това, което обикновено се очаква за техния вид. Започвайки около шест месеца на възраст, еквивалент на относително млада възрастна мишка, те започнаха да показват каскада от промени, подобни на стареене: катаракта, деградация на козината, изкривена колона, намалена нощна активност и разреждане на кожата с загуба на мазнинния слой точно под нея.
Сканирането на костите разкри сериозна загуба на костна маса, с драматично намаление на пухкавата вътрешна структура на костите и нарастваща крехкост. Метаболичните тестове показаха, че мутантните мишки имаха приблизително три пъти по-високи нива на инсулин в кръвта си в сравнение с нормалните мишки, въпреки сходни нива на кръвната захар, характерно за инсулиновата резистентност, която лежи в основата на диабет тип 2. Техният черен дроб натрупва излишен мазнини. Изходът от тяхната имунна система се отклони от клетъчните видове, необходими за борба с инфекциите. И всичко това се случваше при животни, които консумираха напълно обикновена диета, без каквито и да било диетични манипулации, обикновено необходими за появата на такива ефекти при лабораторните мишки.
Най-важното, изследователите потвърдиха, че химичните отпечатъци на ДНК се натрупват в мутантните мишки само четири дни след раждането, далеч преди да се появят физически признаци на стареене. Този момент е от огромно значение. Отпечатъците се появяват преди животните да започнат да показват признаци на болест, което подсказва, че те играят активна роля в болестта, а не просто я отразяват. Изследователите отбелязват, обаче, че генът DNMT3A може да има функции извън поставянето на химични етикети, така че някои ефекти могат да се окажат независими от самия процес на маркиране.
Стволовите Клетки: Където Може да Започне Стареенето
За да разберат как тези химични отпечатъци могат да предизвикат такава широка щета, изследователите се фокусират върху стволовите клетки, специализираните клетки, които служат като непрекъсната система за възобновяване на тялото, генерирайки нови кръвни клетки, имунни клетки и тъкани през целия живот.
При здравото стареене изходът на стволовите клетки постепенно намалява, а този спад се смята, че допринася за много от болестите, свързани с възрастта. Мишките с ХЕСЖАС показаха точно този модел, но стиснат в дроб от нормален живот.
Когато изследователите трансплантираха кръвопроизводителни стволови клетки от мутантни мишки в здрави приемници, тези клетки не успяха адекватно да препопулират кръвта. Стволовите клетки от мутантните мишки произвеждаха значително по-малко зрели клетки като цяло, и това, което произвеждаха, беше силно насочено към определени видове клетки, отразяващи се в профила на кръвта, виждан при възрастните хора. Тестовете на стволовите клетки на червата разказаха сходна история. Те образуваха по-малко, по-малки структури в културни чинии и се възстановяваха по-зле от химична травма, в сравнение със стволовите клетки от здрави мишки.
Изследователите след т